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Zunächst versucht Dr. Alice Howland, eine anerkannte Sprachwissenschaftlerin, noch ihre Krankheit zu verheimlichen. Gelegentliche Orientierungslosigkeit in den Straßen von Manhattan und Schwierigkeiten, einzelne Wörter zu finden, machen das Leben zwar zunehmend schwerer, doch erst als sie anfängt, auch Menschen zu verwechseln, spricht sie mit ihrer Familie. Ihr liebender Ehemann John ist genauso schockiert wie ihre drei erwachsenen Kinder Anna, Tom und Lydia, als sie erfahren, dass Alice an einer seltenen Form von Alzheimer leidet, die auch vererbbar ist. Mit der Diagnose wird das bislang so perfekt geglaubte Familien- und Alltagsleben, an dem Alice mit allen Mitteln festhalten will, auf eine äußerst harte Probe gestellt.

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1944: Das Leben des jungen Allen Ginsberg wird auf den Kopf gestellt, als er sich kurz nach Beginn seines Studiums an der Columbia University in New York mit seinem Kommilitonen Lucien Carr anfreundet, der nicht nur unglaublich cool, sondern auch sehr attraktiv ist. Lucien führt Allen in seine unkonventionelle Welt ein und macht ihn mit William Burroughs und Jack Kerouac bekannt. Die vier schriftstellerisch ambitionierten jungen Männer fühlen sich durch die Regeln der Gesellschaft und des Literaturbetriebs eingeengt. Sie missachten die Traditionen und wollen bewusst etwas ganz Neues kreieren. Doch der Ex-Professor David Kammerer, der unsterblich in Carr verliebt ist und mit diesem so etwas wie eine Affäre hat, reagiert eifersüchtig auf die neue Freundschaft seines Schützlings mit Allen. Es kommt zu Spannungen, die sich schließlich in einer blutigen Tat entladen...

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Lainey und Jake lernen sich kennen, als Lainey mit voller Wucht im College an eine Tür des Studentenwohnheims hämmert und lauthals ihre Entrüstung mitteilt. Jake zieht sie in sein Zimmer und verführt sie mit seinem Schlauberger-Humor. Noch am selben Abend verbringen sie eine gemeinsame Nacht auf dem Dach des Wohnheims. Zwölf Jahre später wird Jake aufgrund seiner ewigen Untreue von der neuesten einer langen Reihe von Exfreundinnen abserviert, während auch Lainey ihrem Freund beichtet, mit jemand anderem zu schlafen. So begegnen sich die beiden bei einem Treffen für Sexsüchtige und beginnen eine platonische Freundschaft. Ihnen wird klar, dass sie beide irgendwie in ihren College-Vergangenheit und ihren Träumen festgefahren sind.

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Der stocksteife Mathematikprofessor Gregory Larkin ist von der Liebe schon mehrfach bitter enttäuscht worden. Auf seiner Suche nach einer Beziehung, die einzig auf Intellekt und Verstand beruht, trifft er eines Tages auf Rose Morgan, die an der gleichen Universität Literatur unterrichtet. Das scheue Mauerblümchen ist von Larkin derart angetan, daß sie alsbald tatsächlich in eine Ehe ohne Sex einwilligt. Doch es dauert nicht lange, bis die beiden von ihren Gefühlen übermannt und damit die Dinge erst so richtig kompliziert werden.

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Die 39jährige Dozentin Louise leidet noch immer darunter, dass ihr einst die große Jugendliebe von der besten Freundin weggeschnappt wurde und der Angehimmelte, ein Künstler obendrein, bald darauf in einem Unfall verstarb. Nun taucht der zwanzigjährige Scott an ihrer Uni auf, ähnelt dem Verblichenen auf Name, Haar und Wesensart - und macht ihr unverblümt den Hof. Hin und her gerissen zwischen sich überschlagenden Gefühlen und Anfällen misstrauischen Ratios lässt sich Louise auf eine Affäre ein.

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Im Herbst 1981 beginnt für den jungen Barack Obama (Devon Terrell), der von seinen Freunden nur „Barry“ genannt wird, ein neues Kapitel in seinem Leben, denn er fängt ein Studium an der renommierten Columbia Universität in New York an. Doch die Weltmetropole an der Ostküste der USA ist zu dieser Zeit ein hartes Pflaster und ein Ort, wo Rassismus und Kriminalität herrschen. Die schwierigen Beziehungen zu seinen Mitmenschen wie seiner Mutter (Ashley Judd), seinem entfremdeten Vater aus Kenia und seinen Kommilitonen Charlotte (Anya Taylor-Joy), Will (Ellar Coltrane) und PJ (Jason Mitchell) machen seinen Aufenthalt nicht gerade leichter. Doch die sozialen Ungerechtigkeiten, denen er immer wieder begegnet, formen und schärfen seine Sicht auf politische und gesellschaftliche Probleme und Themen.

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