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Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben.

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Shaun Murphy ist anders als seine Kollegen: Der autistische Chirurg ist inselbegabt und sowohl durch sein tiefgehendes medizinisches Verständnis als auch durch seine scharfsinnigen medizinischen Diagnosen ein echtes Genie. Sein Mentor und Jugendbekannter Dr. Aaron Glassman hält daher große Stücke auf Shauns Fähigkeiten und verschafft ihm als Klinikchef des St. Bonaventure Hospitals in San José einen Job als Assistenzarzt in der dortigen Chirurgie.

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Maomao führte ein friedliches Leben, bis sie eines Tages entführt und als niedere Dienerin an den Kaiserhof verkauft wird. Die junge Apothekerin ist jedoch keine Persönlichkeit, die für ein willfähriges Leben unter Hoheiten bestimmt ist. Als ein Kronprinz nach dem anderen einer mysteriösen Krankheit zum Opfer fällt, schreitet sie unauffällig ein, um ein potentes Heilmittel für ihre Gesundung herzustellen. Trotz ihrer Vorsicht bemerkt der höhergestellte Hofdiener Jinshi ihre Affinität für Heilkräuter und verlangt fortan bei medizinischen Problemen des Hofes nach ihrer Expertise – dadurch verstrickt sie sich unweigerlich in die Intrigen am Kaiserhof.

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Dottie "Doc" McStuffins ist ein sechs jähriges Mädchen, das die Gabe besitzt mit Spielzeugen und Stofftieren zu sprechen. Dadurch ist es ihr möglich diese in ihrer Gartenpraxis von allerlei Krankheiten zu heilen.

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Dr. Lahela "Doogie" Kameāloha, ein 16-jähriges Wunderkind, versucht ihren Job als Ärztin und das Leben als Teenager zu meistern. Doch zuhause fürchten ihr liebevoller Vater Benny und ihre ehrgeizige Mutter Clara, dass Lahela zu schnell erwachsen wird. Mit der Unterstützung ihrer Ohana (Familie und Freunde) muss Lahela nun ihren Weg finden.

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Der Pharmakonzern Purdue bringt ein neues Schmerzmittel namens OxyContin auf den Markt, das bei den niedergelassenen Ärzten als neues Wunderheilmittel vermarktet wird, da angeblich nur weniger als ein Prozent der Patienten davon süchtig werden. Der Hausarzt und Allgemeinmediziner Dr. Samuel Finnix verschreibt guten Gewissens das neue Medikament an seine Patienten, die als Minenarbeiter in Virgina aufgrund der harten körperlichen Arbeit auf Schmerzmittel zurückgreifen müssen. Doch mit der Zeit stellt sich heraus, dass die Patienten ein exzessives Suchtverhalten entwickeln. Der Leiter der Drogenbehörde sowie das Gesundheitsamt streben eine Untersuchung des neuen Wundermittels an, während das Pharmaunternehmen sich schließlich vor Gericht verantworten muss. Währenddessen steigt die Rate der Gewaltdelikte in Virgina rasant an und die Gemeinschaft der Minenarbeiter versinkt im Chaos. Schnell weitet sich das Problem auf das ganze Land aus.

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1917: Russland steht kurz vor der russischen Revolution. Der junge Arzt Dr. Vladimir Bomgard tritt in der Provinz seine erste Stelle an. Die Medizin kennt der frische Universitätsabsolvent aus Moskau bislang nur von ihrer theoretischen Seite, doch nun muss er sich der harten Realität stellen. Obwohl er der einzige Arzt im Umkreis ist, bleibt Dr. Bomgard nicht ganz allein. Denn Rat erhält er von seinem Alter Ego aus der Zukunft, der sich allerdings nicht mit sarkastischen Bemerkungen über seine Unsicherheiten und Neurosen zurückhält …

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